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有濟說 | 多肽藥物非臨床安全性評價的考量點

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多肽藥物是一類以氨基酸為基本結構單位的藥物,與蛋白質在本質上沒有明確的劃分界線。FDA曾在2020年將“蛋白質”解釋為具有明確定義的序列且大于40個氨基酸的任何α氨基酸聚合物,據此將小于等于40個氨基酸的肽鏈定義為多肽藥物。


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【圖1】多肽

“多肽”這一概念在1902年被首次提出,在同一年人們首次發現了一種叫做胰泌素的多肽物質,迄今為止,人類已從生物體內發現了數萬種多肽類生物活性物質,涉及激素、神經、細胞生長、生殖、腫瘤病變、神經激素遞質及免疫調節等諸多領域,對多肽藥物的發現和研發起了極大的推動作用。出于安全性考慮,國內外藥品審評部門對藥物的毒性研究及安全性評價制訂了一系列指導原則和要求。但針對多肽藥物獨立的指導原則和要求還是比較少。雖然多肽藥物的安全性評價內容與傳統的小分子化學藥物存在共性部分,但多肽藥物也具有其獨特多樣的結構及生物活性,種屬特異性、免疫原性以及不可預測的多效性等,這些特性均不同于傳統的化學藥品,所以在進行多肽藥物的安全性評價時,要參考小分子藥物安全性評價的原則,同時還應考慮多肽藥物其自身的特殊性。

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【圖2】多肽藥物與常規小分子藥物的區別
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一、多肽藥物非臨床安全性評價的考量點



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安全藥理研究

全藥理學研究內容與一般化學藥物的研究相似。通常會進行心血管、呼吸、中樞神經系統的安全藥理學評價,可能需要根據藥物本身的藥理作用靶點和排泄途徑,增加對于消化系統和腎臟的評價。雖然沒有明確的指導原則規定多肽藥物必須進行hERG試驗和全面的QTc評估,但目前獲批的多肽藥物中大部分藥物進行了hERG試驗。根據上市的FDA資料提示,多肽類藥物對于hERG試驗的敏感性可能并不高,即多肽類藥物可能不會通過影響hERG通道導致QTc間期的延長。

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一般毒性研究

雖然ICH M3(R2)指導原則有指出多肽不屬于該指南的范圍,而ICH S6(R1)指導原則表明可能適用于化學合成多肽。但從申報數據表明,大多數多肽藥物的一般毒理學研究是還是按照類似于ICH M3(R2)的小分子原則進行評價。重復給藥毒性試驗期限大多遵循ICH S4指導原則,通常嚙齒類動物選擇大鼠,非嚙齒動物選擇犬和猴。合成肽和重組肽由于其高特異性,有限的細胞滲透性等特點,較少出現多器官毒性;非核糖體類多肽(大多為抗菌肽)可能存在脫靶毒性,一般包括與組胺釋放有關的臨床癥狀以及肝臟和/或腎臟毒性,這可能與這類多肽滲透性較高、用于抗菌治療的高劑量有關;對于皮下或肌肉注射的肽類藥物,注射部位通常會出現瘙癢、腫脹、發紅、疼痛、觸痛,以及壞死的組織病理學等表現。

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生殖毒性研究

多肽藥物是作為激素的類似物或拮抗劑,而激素在大多情況下是生殖健康和胎兒發育所必需的,所以多肽藥物大多數都進行了生殖與發育毒性評價。根據供試品的臨床擬用情況,必要時還應進行幼齡動物的毒性研究。

4

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遺傳毒性研究

根據ICH S6(R1)指導原則,因為重組產品不會直接與DNA或其他染色體發生相互作用,故該產品無需進行遺傳毒性研究。但從目前的申報資料來看,多數多肽藥物進行了遺傳毒性評估,包括Ames以及體內、外染色體畸變試驗,研究結果基本都是陰性。

5

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免疫原性研究

多肽難以簡單地歸屬于小分子化學藥物或生物制品?;瘜W合成和重組的多肽藥物,有可能在人體中誘發免疫原性反應。Mayur S. Mitra等人整理了從1998-2019年間FDA批準的共46種多肽的非臨床研究信息,其中有62%的藥物在非臨床研究中ADA呈陽性,87%的藥物在臨床研究中ADA呈陽性;上述結果表明多肽藥物產生抗體的可能性還是比較高的。在臨床上,對ADA測試呈陽性的藥物中,有90%產生的ADA陽性對藥物的藥代或藥效并未產生影響。

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致癌性研究

相較于小分子藥物,多肽藥物進行致癌性研究的比例更低,然而,應該注意的是,如果是長期用藥的多肽類藥物,對致癌性進行研究也是非常重要的。

結語

截止目前,全球已有超過100個多肽藥物獲批上市,其中瑞林類、生長激素/生長抑素類、促甲狀腺激素類、胰高血糖素樣肽類產品是多肽市場的主角,常見的靶向適應癥與內分泌學、代謝和腫瘤學等有關。由于多肽兼具化藥和生物藥的特點,且尚無專門針對多肽藥物非臨床研究的指導原則和技術指南,所以在進行臨床前毒理學評價時,應采用case by case的原則,參照各指導原則中對應的各具體規定并結合藥物自身特點進行設計。


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【圖3】多肽藥物的發展趨勢


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參考文獻:

[1]Food and Drug Administration, International Consortium of Harmonization Guidance on Non-clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals [ICH M3(R2)]. June 2009.
[2]Food and Drug Administration, International Consortium of Harmonization Guidance Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals [ICH S6(R1)]. May 2012.
[3]Development of peptide therapeutics: A nonclinical safety assessment perspectives. V. Mayur S. Mitra et al. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 2020(117), 104766.
[4]Nature Reviews Drug Discovery: Trends in peptide drug discovery, 2021(20): 309-325.
[5]歷保秋. 多肽藥物研究與開發[M]. 2011年7月第1版. 人民衛生出版社, 2011.




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