藥物依賴性（Drug dependence）由于藥物對生理或精神的藥理作用而使機體產生反復用藥的需求，以使其感覺良好或避免感覺不適。主要表現為攝入藥物后內心感到極度愉悅或在停止攝入藥物后精神上出現痛苦，同時還可能出現暴力傾向。另外一些藥物在停止攝入后會出現惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、食欲減退、血壓升高、脈搏增快、呼吸加快、體溫升高等癥狀[1]。與藥物依賴性有關聯但有所差異的另一概念為藥物濫用（Drug abuse），藥物濫用是指對藥物有意的、非醫療目的的使用，以達到期望的生理或精神效應，對藥物可能濫用的擔憂常常是進行藥物依賴性試驗的重要原因[2]。
藥物依賴性可分為精神依賴性和軀體依賴性，前者是藥物對中樞神經系統作用所產生的一種特殊的精神效應，表現為對藥物的強烈渴求和強迫性覓藥行為；后者主要是機體對長期使用依賴性藥物所產生的一種適應狀態，包括耐受性和停藥后的戒斷癥狀。藥物依賴性主要研究評價方法如下。
(1)精神依賴性(Psychological dependence)：又稱心理依賴性，是指基于藥物的獎賞特性（產生增加藥物使用可能性的正性感覺的能力）或在沒有藥物時產生的精神痛苦，機體對藥物使用的控制力下降的一種狀態。反映受試物精神依賴性的試驗方法主要包括自身給藥試驗、藥物辨別試驗、條件性位置偏愛試驗和行為學試驗[3]。(2)軀體依賴性(Physical dependence)：軀體依賴性是指反復用藥后機體產生生理適應的一種狀態，表現為突然停藥或劑量明顯減少后產生戒斷癥狀。反映受試物軀體依賴性的試驗方法主要包括自然戒斷、催促戒斷和替代實驗。軀體依賴的另一個常見現象即耐受性，耐受性（Tolerance） 是指反復使用某種藥物后機體產生生理適應的一種狀態，表現為機體對藥物的敏感性降低，需增大劑量才能產生原有的效應（圖1）。
【圖1】藥物依賴性進展關系
受試物是否具有CNS活性是進行非臨床依賴性試驗的前提條件，因此在藥物開發早期，需綜合相關信息來評估受試物是否具有CNS活性，對依賴性潛力進行初步評估。評估時需考慮以下方面：
- 受體－配體結合試驗顯示受試物可能作用于與依賴性相關的靶點/位點；
- 藥代動力學提示受試物（和/或其主要代謝產物）可通過血腦屏障而分布于腦組織；
- 藥理學和毒理學試驗中提示的CNS活性或提示依賴性的指征等。
截至目前，國內外發布了多個指導原則（表1），對藥物非臨床依賴性試驗的科學性和技術性進行了全面闡述[4-6]。
【表1】國內外發布的藥物依賴性研究相關指導原則
根據以上相關指導原則，在確定受試物和/或其主要代謝產物具有CNS活性后，應進行與依賴性相關的動物行為學試驗。一般情況下，特異性的藥物依賴性試驗在Ⅱ期臨床試驗結束后進行，但是，根據受試物具體情況，如基于安全性風險的擔憂或其他因素，可能需要在藥物開發更早階段進行依賴性試驗[4]。
藥物依賴性試驗應當在經過藥物非臨床研究質量管理規范認證的機構開展，并遵守藥物非臨床研究質量管理規范；藥物依賴性的評估和試驗設計，應在對受試物認知的基礎上，遵循具體問題具體分析的原則，選擇合理的試驗方法和方案，并對試驗結果進行全面的分析與評價；試驗設計應符合毒理學試驗隨機、對照、重復的基本原則。
中藥、天然藥物：受試物應采用能充分代表臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質量和安全性的樣品，一般應為中試或中試以上規模的樣品，否則應有充分的理由。
化學藥物：受試物應采用工藝相對穩定、純度和雜質含量能反映臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質量和安全性的樣品。
當受試物在嚙齒類動物中的代謝產物特征和藥物作用靶點與在人體中的一致時，應采用嚙齒類動物進行依賴性評估。一般不采用非人靈長類動物，只有明確的證據表明非人靈長類動物可預測人體依賴性而嚙齒類動物模型不能預測時，才考慮使用非人靈長類動物進行試驗。
給藥劑量應基于人擬用最高治療劑量產生的最大血藥濃度進行設計，最高劑量產生的血藥濃度應為臨床治療劑量下血藥濃度的若干倍。
原則上采用臨床給藥途徑，但是對于不同的模型可能給藥途徑不同。另外，需考慮濫用/非醫療目的可能使用的不同給藥途徑。
應設置陽性對照組和陰性對照組。陽性對照藥應與受試物屬于同一藥理學類別且已知具有依賴性。對于具有新的作用機制的受試物，則陽性對照藥可考慮選擇作用機制不同，但適應癥或行為學特性與受試物相似的藥物；陰性對照一般采用受試物的溶媒或輔料。
動物行為學試驗的指標檢測應在Tmax時進行，并另外在Tmax前后進行檢測，以確保完整表征受試物。包括FOB試驗/ Irwin’s試驗、運動能力試驗等，提供受試物是否會產生與依賴性/濫用相關作用的初步指征。這些試驗通常屬于安全藥理學試驗的一部分，試驗具體要求和試驗開展時間參考安全藥理學研究相關指導原則。自身給藥實驗方法建立于上世紀60年代初期，該模型類似于人類自身給藥行為的動物模型，在評價藥物精神依賴性潛力方面具有很高的可信度，但由于試驗需做頸靜脈插管，通過保護管與恒速輸液泵相連，實驗維護具有一定的困難[7]。無法靜脈給藥的受試物不適用于該試驗。位置偏愛試驗是上世紀70年代末建立的，由于實驗周期短，簡便易行，被廣泛應用于藥物依賴性的預測和評價。但此實驗在行為觀察方面耗時長，且難以進行劑量比較，同時影響因素多，結果較難分析[8]。該試驗被認為不如自身給藥試驗敏感或可靠。但該試驗不受給藥途徑的限制。藥物辨別試驗方法也始于上世紀60年代初，由于對動物進行了嚴格的辨別訓練，一般模型比較穩定，敏感性也比較高，可進行劑量關系研究。該方法結果可靠，是評價藥物精神依賴性潛力的重要方法，但其實驗周期長，一般需數月才能獲得實驗結果[9]。且由于藥物辨別依賴作用機制，只有藥理活性與訓練藥物相似的受試物才有可能產生泛化。軀體依賴性評價通常采用戒斷試驗，評價受試物長期重復給藥后突然停藥是否會產生戒斷癥狀。該評價可整合于重復給藥毒性試驗中進行，也可單獨開展試驗[10]。在受試物非臨床依賴性風險評估時，應充分利用所有的非臨床研究數據，并結合藥學、藥理、毒理和臨床研究信息，進行科學客觀的分析和綜合評價，以判斷是否具有依賴性潛力，提示是否需要進行人體依賴性潛力評估試驗以及為人體依賴性試驗設計提供信息。非臨床藥物依賴性研究可為臨床提供藥物依賴性傾向的信息，獲得的非臨床試驗數據有利于指導臨床研究和合理用藥，警示濫用傾向。
參考文獻：
[1]劉靜，張謙，張微等. 藥物依賴性試驗方法概述[J]. 中國藥理學與毒理學雜志，2019,33(10):838.
[2]劉志民.藥物濫用流行形勢與藥物濫用調查監測[J]. 藥物流行病學雜志，2006(04):193-196.
[3]張開鎬.評價藥物精神依賴性的試驗方法[J]. 中國藥物依賴性雜志，2000(02):91-93.
[4] NMPA. 藥物非臨床依賴性研究技術指導原則. 2022.
[5] EMEA. Guideline on the Non-Clinical Investigation of Dependence Potential of Medicinal Products.2006.
[6] FDA. Assessment of Abuse Potential of Drugs Guidance for Industry. 2017.
[7] Popovic V, Popovic P. Permanent cannulation of aorta and vena cava in rats and ground squirrels [J]. J Appl Phsiology, 1960, 15:727.
[8]Katz RJ, Gormezano G. A rapid and inexpensive technique for assessing the reinforcing effects of opiate drugs [J]. Pharmacol Biochem Behave, 1979, 11(2):231-233.
[9] Overton DA. Discriminative behavior based on the presence orabsence of drug effects [J]. Am Psychol, 1961, 16:453-454.
[10] 朱家谷, 寧可永, 劉炳林. 新藥研究中的非臨床藥物依賴性研究與評價[J]. 中國藥科大學學報, 2008, (04): 373-375.
聯系電話
企業展示
