（一）接受標準

基于群體PK建模和模擬的可選給藥方案應包括以下特征：

對于已上市藥物，參照給藥方案應是藥品批準上市時臨床安全性及有效性試驗中采用的給藥方案（包括劑量和給藥間隔/頻率）。對于未上市藥物，參照給藥方案指的是既往臨床開發中用于表征藥物PK和療效及安全性的給藥方案。

與參照給藥方案相比，可選給藥方案在穩態和/或第一個最小相同給藥間隔（例如，每2周一次的給藥方案與每3周一次的給藥方案的最小相同給藥間隔為6周）內的AUC（或Caverage)和C_trough（或C_min）幾何平均值降低不超過20%。

與參照給藥方案相比，可選給藥方案在穩態C_max的幾何平均值增加不超過25%，除非有足夠的臨床證據表明可選方案的穩態C_max下安全性風險可接受，例如，已在較高劑量下證明安全性，或藥物在治療劑量的暴露范圍內具有平坦的D/E-R關系。

如果不符合上述條件，需提供額外的臨床試驗數據，以支持可選給藥方案的有效性和安全性。所需開展的臨床試驗可能取決于藥品特征、患者群體、已獲得的臨床療效和安全性以及臨床藥理學研究數據。具體問題可與審評部門溝通。

（二）模型建模和模擬中的注意事項

1. 基于群體藥代動力學模型

給藥方案的PK參數模擬結果通過群體PK模型獲得，因此建模所采用的PK數據應充分。群體PK模型的分析數據需基于所有可用的PK數據，包括各種給藥方案和不同適應癥患者群體，并隨研究進展及時更新。群體PK模型應經過充分驗證，具有可接受的穩健性和可靠性。如腫瘤類型和/或合并治療方法等顯著影響PK參數，應針對目標人群單獨進行模擬。

如果將按體重給藥轉換為按不同因素分層或不分層的固定劑量給藥，此時低/高體重人群將有可能出現高/低暴露的轉變，如低體重患者的藥物暴露可能過高，而高體重患者的藥物暴露可能過低。因此，建議對不同體重（特別是臨床試驗納入的極端體重值）下可選給藥方案的暴露進行模擬，以比較不同體重分層下可選給藥方案與參照給藥方案的暴露差異，確保所有目標體重人群在接受擬定劑量時的預期暴露范圍的安全性和有效性均能接受。同時建議綜合考慮藥物經濟性、便利性、依從性等因素，對于極端體重人群，有時按體重給藥可能更為合理。

如果改變給藥間隔，例如從每2周給藥一次轉換為每4周給藥一次，藥物的PK曲線將發生變化，如C_max、AUC等參數可能發生變化。在評估可選給藥方案暴露范圍的合理性時，需要考慮PK特征改變對有效性和安全性的影響。

2. 基于劑量/暴露-效應關系模型

在分析D/E-R關系時，應包含有效性和安全性兩方面的臨床應答。為保證模型的穩定性和可靠性，D/E-R關系模型應納入充足的目標適應癥患者人群，并具有較廣的劑量/暴露范圍。在某些抗PD-1/PD-L1抗體中，由于治療效應會影響抗體清除率，使得清除率通常具有時間依賴性，采用穩態暴露量數據時可能會表現出更為明顯的E-R關系。因此除穩態PK參數外，建議同時考察第一個最小相同給藥間隔的PK參數作為D/E-R關系的分析指標。當采用其他PK參數作為D/E-R關系分析中的指標時，應充分論證該分析的可靠性。

多個給藥劑量水平下的數據分析能更準確地反映D/E-R關系，而單一劑量水平下的E-R分析受靶點介導的清除、疾病狀態以及二者之間相互作用的影響可能更為明顯，且暴露范圍相對較窄。若E-R關系來自于單一劑量水平，則在解釋和應用E-R關系時應謹慎。有效性的E-R分析通常納入目標適應癥人群的研究數據，安全性的E-R分析常將不同適應癥人群的研究數據匯總后，進行整合分析。

D/E-R分析的數據可以包括血藥濃度、最低有效濃度、受體占有率、臨床有效性（如總生存期、客觀緩解率、無進展生存期等）及安全性（不良事件發生率等）終點等。應注意可能導致分析結果變異的因素，例如用于測量藥效動力學（pharmacodynamics, PD）生物標志物及其與臨床療效終點相關性的體外實驗類型和參數設置等。

（三）其他支持依據

臨床試驗可直接證明可選給藥方案的合理性。此外，可選給藥方案與參照給藥方案的PK對比試驗結果可提供不同給藥方案的暴露差異，用于支持給藥方案轉換。若可選給藥方案已有部分安全性和/或有效性數據，結合模型建模和模擬的分析結果，也可用于支持給藥方案的轉換。

在抗PD-1/PD-L1藥物的早期開發階段，常開展靶標或生物標志物等研究。在評估可選給藥方案時，還可提供在可選給藥方案下的受體占有率、生物標志物指標等相關信息作為支持性證據。

若計劃采用PK模型模擬方法支持可選給藥方案，鼓勵申請人盡早與監管機構溝通。溝通交流會議資料中應包括以下信息：

可選給藥方案的申報資料應按照法規要求提交所有相關研究報告。如果進行了可選給藥方案的臨床試驗，也應按照法規要求提交詳細的研究報告。