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核酸藥物是一種從基因轉錄直到蛋白質翻譯前階段進行調控的治療方法，不同于傳統的小分子或者單抗藥物，核酸藥物成分由特定序列的核苷酸構成，利用核酸分子對基因的轉錄、加工、翻譯或調控功能從疾病源頭進行干預。與傳統藥物相比兼具“治標治本”功能，靶點豐富；有著數字化設計優勢，能夠大大加快其研發速度；將許多疾病由“不可治”變為“可治”，將許多靶點由“不可成藥”變為“可成藥”；疾病譜范圍廣泛，還可由短效藥延長到長效、甚至超長效，潛力巨大。
回顧核酸藥物的發展，從上世紀60年代初發現mRNA分子，到2006年RNAi技術獲得諾貝爾獎，從首個ASO藥物Fomivirsen上市再撤市，再到2014年GalNac遞送系統的開發，核酸藥物研發歷經波折迎來拐點，2016年后多款重磅小核酸藥物陸續上市，mRNA疫苗也因2019年疫情爆發催化新冠商業化神話，將核酸制藥產業推向高潮！
中國核酸制藥產業在“第三次制藥革命”的高歌下踏浪厚積，用“中國速度”迅速完成了化學修飾、遞送技術、乃至上下游原輔料、設備、生產工藝的積累，核酸藥物未來的想象空間無比巨大，中國核酸制藥產業譜寫的故事開篇引人入勝，未來可期！而在中國核酸制藥產業破浪前行的路上，離不開富有核酸藥物創新精神的企業家、科學家、投資者及科研人員的貢獻，為此獵藥人俱樂部攜手行業相關媒體伙伴，共同推出《RNA獵藥人》系列訪談欄目，為推動未來中國核酸藥物產業的發展提供洞見，指引方向。
引言 Foreword 訪談紀要 Q1：請谷博士做簡要的自我介紹，包括您的學術以及從業經歷。什么契機選擇加入有濟醫藥？
谷元博士：我加入有濟醫藥是在2021年，專業背景是藥代動力學方向，博士畢業后，十多年來一直在CRO行業從事相關的項目研究和運營管理工作。
加入有濟醫藥的契機，一方面是因為有濟醫藥在成立之初的定位是藥代研究和臨床檢測，與我本身的專業方向和工作經驗是非常匹配的，可以充分發揮自身的專業優勢。當然，現在有濟醫藥已經進一步拓展了成熟的藥效和毒理的業務，對我來說更是非臨床評價業務領域的拓展和延伸。另一方面，在初創時期參與公司從0到1的體系搭建過程，是非常難得的可以豐富自己工作維度的經歷。更為關鍵的是，在CRO行業內工作多年，我一直認為科學性和規范性是本行業發展的根基。有濟醫藥“科研型CRO”的服務理念深深吸引了我，這也是我加入有濟醫藥的初心。
所謂“科研型CRO”，指的是提供更具有“科學性”的技術服務：從方案的科學合理設計，到實驗數據的充分解讀，再到幫助申辦方深度挖掘和表征產品的特點和差異化特質，不僅僅是純粹作為一個“被動的乙方”來定位角色，更多的是以一種合作關系，與申辦方一起把產品的特點、風險、優勢表征出來。更長遠來講，我也希望基于我們的理念和經驗，加深CRO行業在整個生物醫藥行業開發和技術服務鏈條中的“科學性”定位，更多的參與到制藥行業新技術、新平臺的開發進程中。
Q2：請您介紹有濟醫藥的小核酸藥物一站式評價平臺。目前全球范圍內尚無針對寡核苷酸藥物的非臨床評價技術指導原則，有濟醫藥如何制定非臨床評價思路？
有濟醫藥制定小核酸藥物非臨床評價思路總體會遵循“層層遞進”的原則：
首先，基礎框架設計，總體方向上參考ICH部分通用指導原則（尤其要關注M3、S6指導原則），并按照新化學實體進行申報和管理。其次，我們會匹配小核酸藥物的特點做適應性方案設計，進一步參考與寡核苷酸類藥物特點相適應的技術資料。比如FDA發布的《Clinical Pharmacology Considerations for the Development of Oligonucleotide Therapeutics Guidance for Industry》，從臨床端關注的要點來指導非臨床實驗設計；也可以參考寡核苷酸安全性工作組 (OSWG) 的一些共識文章，其中會有一些更具體的關于非臨床研究的推薦，為我們的適應性方案設計作參考。最后，不同案例的方案設計思路和策略也不同。小核酸藥物具有多種作用機制、修飾位點、遞送技術、給藥途徑等，對藥效、組織分布、代謝穩定性、免疫反應、毒性特征等影響都不同，在體內生物學行為和臨床應用上存在差別和不確定性，應遵循“具體情況，具體分析”的原則。
Q3：小核酸開發不同階段（早篩/PCC/IND/臨床/上市后），非臨床評價研究內容有何側重點？
在進入PCC階段后，需要在體外實驗的基礎上進一步開展動物體內的相關研究，評估幾個候選化合物在相關動物種屬體內藥效強度和持久性差異，檢測靶標mRNA、蛋白以及相關藥效指標的初步量效和時效特征。同時，會選擇小鼠/大鼠、猴開展體內PK研究，考察基本的動力學特征，重點關注暴露量、暴露形式、半衰期、組織分布特征等。除了基本的動物體內藥效驗證和動力學處置特征表征外，選擇小鼠/大鼠、猴作為實驗動物，考察初步的動物體內毒性特征也是至關重要的，要額外關注免疫毒性相關指標，以及肝、腎組織中的TK暴露水平，并綜合臨檢指標和組織病理學的結果，分析不同候選化合物的毒性差異。
一旦確定了后續推進的候選化合物，在支持IND申請的非臨床評價階段，需要在規范體系下進行更全面、更規范的系統性藥效、藥代和毒理評價，應基于前期PCC階段研究獲得的結果做更充分的方案設計，如種屬選擇、劑量、間隔、周期、指標、基質等，以及科學合理的數據解讀，尤其是NOAEL劑量的判定，小核酸藥物有其共通的毒性特征表現，比如腎小管或肝枯否細胞嗜堿性顆粒、細胞空泡化、給藥部位的細胞浸潤等，如何綜合分析、合理判定NOAEL劑量，直接關系到后續臨床劑量的設置及臨床研究方案設計。
Q4：作為“科研型CRO”，我們的技術和服務優勢體現在哪些地方呢？ 谷元博士：作為科研型CRO，賦予新藥研究更多的科研內涵是我們的優勢所在。首先，有針對性的對評價技術和體系提前布局。每當有新的靶點、遞送系統、修飾技術面世，我們會提前思考技術層面難題，例如可能存在的安全性風險、如何設計實驗方案，將實驗的不同數據進行梳理和總結。其次，根據產品的設計目標和注冊目標制定實驗方案。結合產品特點評估是否需要在基本的框架研究內容基礎上補充額外的、與產品特點相匹配的實驗，或重點關注的指標、毒性，加快整個項目的開發進程。再者，密切關注新的臨床試驗數據及進展。例如可能的毒性、生物標志物以及藥理學相關的檢測指標，我們會從臨床端再回溯到非臨床方案設計，增加相關檢測指標或關注點。最后，高質高效的交付。小核酸藥物具有獨特的分子特性、作用機制、動力學特征及毒性特征，針對其非臨床評價具有很大的挑戰，有濟醫藥具備豐富的項目經驗、成熟的技術體系和“科研型CRO”的服務理念，既能想得到，更能做得到，并且在持續拓展和提升技術服務能力。 尤其是作為凱萊英醫藥集團旗下公司，我們與集團的上游CMC業務和下游臨床業務可以實現多向賦能。雖然有濟業務聚焦在非臨床板塊，但借助于集團一體化項目，可以幫助我們加深對小核酸藥物的化學修飾、遞送、制劑等CMC端藥學特征的理解，更深入的對藥學特征帶來的非臨床評價的挑戰和需求進行分析考量，比如不同修飾方式對應著不同的蛋白結合特性，會對核酸藥物在循環系統中的穩定性、存續時間以及遞送效果產生影響，進而影響體內的生物學效應。另外針對下游臨床端例如注冊、醫學等工作，我們也可以通過技術支持和項目執行的合作關系，更早的理解臨床端對非臨床研究的關注點，通過非臨床端的試驗設計、執行和數據的分析解讀，支持客戶更好將項目順延至臨床。 Q5：隨著越來越多的新型遞送系統開發并應用到小核酸藥物中，對非臨床評價是否帶來了新的挑戰，解決策略是什么？ 谷元博士：比如AOC產品，作為一種基于“抗體偶聯寡核苷酸”結構的新型藥物，需要考慮連上抗體后產品的體內分布情況、檢測技術的差異等，這些都會在方案設計及執行技術層面帶來困難。此外，除了剛才說的抗體偶聯，還有外泌體、穿膜肽、納米載體、適配體等等，這些藥學層面上新技術的更新迭代，也給非臨床評價帶來新的技術難度。面對這些困難，我們會通過跟申辦方一起去合作研究，并從中總結和發現規律，為后續技術平臺及評價體系的提升提供相應的經驗。 Q6：從非臨床CRO的角度，可以分享下近兩年上游小核酸客戶的需求有發生哪些變化嗎？您對中國未來小核酸領域的展望是？
