2021年國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心發布了《藥品注冊核查工作程序（試行）》等5個文件的通告（2021年第30號），經國家藥品監督管理局同意自2022年1月1日起施行。根據此規定，藥品注冊申請受理后，國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心（CFDI）會根據藥品審評中心（CDE）啟動的核查任務，開展藥品注冊的現場核查，包括藥學研制現場核查、藥理毒理學研究現場核查、藥物臨床試驗現場核查和藥品注冊生產現場核查等。
筆者根據《藥品注冊核查要點與判定原則（藥物臨床試驗）（試行）》并結合多年的現場核查實踐經驗，對藥物臨床試驗現場核查生物分析實驗室部分的核查要點及關注內容進行分析總結，與大家交流分享。
根據《藥品注冊核查要點與判定原則（藥物臨床試驗）（試行）》描述，現場核查的目的主要是通過對注冊申報資料與臨床試驗的原始記錄和文件的核對和/或實地確證，核查試驗實施、數據記錄和結果報告是否符合試驗方案和藥物臨床試驗相關法規，核實相關申報資料的真實性、一致性，同時關注受試者保護。也就是說現場核查的關注點落腳在真實性和完整性、一致性、受試者保護和對于試驗設計的科學性、邏輯性與法規遵循這四點。
CFDI的藥物臨床實驗數據核查重在真實性和完整性，對核查中發現臨床試驗數據真實性存在問題的申請人、臨床試驗機構、合同研究組織以及相關責任人員等列入黑名單，并依法查處?？偨Y近10年、尤其是722事件之前的核查結果，暴露的普遍真實和完整性問題有：
- 分析測試系統無稽查軌跡，生物樣本分析測試儀器在研究期間無稽查軌跡和工作日志
- 空白基質無合法來源，無倫理批件、知情同意、運輸溫控、購買發票和合同等
- 質量體系缺失：很多實驗室無獨立的質量管理人員（QC和QA）。很多失敗的分析批次和原因結果未報告，很多實驗數據缺乏實驗記錄或溯源性，儀器設備及操作數據管理系統未經驗證等
從以上暴露的問題以及CFDI的核查重點，針對生物樣本部分在CFDI的現場核查前重點關注項如下：
- 生物樣本檢測實驗須有完整的原始記錄（包括實驗單位、人員、日期、條件及實驗結果等），核實記錄的完整和原始性
- 開啟源計算機（采集原始數據的計算機）和工作站的稽查系統
- 源計算機、數據采集軟件和數據管理軟件應分級管理，分析人員和項目組成員無權限對計算機的系統時間、數據更改等權限
- 計算每個分析批相鄰兩針樣品的進樣間隔，用于檢查所有分析批進樣連續性
- 儀器信息匯總：包括所有儀器使用記錄，維護記錄，校準記錄，冰箱等所有檢測期間相關記錄等等空白基質的梳理包括來源，倫理批件、知情同意、運輸溫控、購買發票和購買合同等；以及每個批號用途梳理
- 標準品的梳理包括寄送的快遞單、溫控記錄、溫控校準證書；標準品接收記錄、標準品儲存記錄；標準品使用歸還記錄；標準品實物的確認；標準品實物標簽的確認；標準品COA文件確認；標準品購買發合同和購買發票等
- 質量體系的梳理：所有項目參與人員的培訓記錄和個人文檔的梳理，SOP的梳理等
一致性也是臨床實驗數據核查重點，從近10年核查結果看，暴露的普遍一致性問題有：
- 樣品管理的混亂，不能追蹤樣品取出和歸還時間、不能追蹤位置、樣品丟失和樣品量和實際使用不一致等情況
- 生物樣本分析的方法學驗證原始數據與遞交的方法學驗證報告的不一致情況
- 核查生物樣本分析中原始分析批中標準曲線回歸計算回算濃度與生物分析報告的不一致性情況，以及生物樣品的測定結果與生物分析報告的不一致性的情況
從以上暴露的問題以及CFDI的核查重點，針對生物樣本檢測部分在CFDI的現場核查前重點關注項如下：
- 對樣品接收的全流程進行梳理，包括寄送的快遞單、溫控記錄、溫控校準證書；樣品接收記錄、樣品清點記錄；樣品儲存記錄；樣品使用歸還記錄；樣品實物的確認；樣品實物標簽的確認等
- 梳理方法學驗證計劃和原始數據的一致性，以及和總結報告的一致性
- 梳理樣品分析計劃和檢測實施過程的一致性，以及檢測結果和SOP的一致性
- 數據傳輸文件，要找到當時傳輸的源文件。梳理：數據傳輸協議、傳輸文件、傳輸郵件、數據接收確認文件等
對于生物分析，需確認臨床樣品及其中心提供的樣品清單等文件無受試者相關信息；實驗室使用的基質信息無公開的受試者相關信息。
對于生物分析，法規遵循以及試驗設計的科學性與合理性是CDE資料初審的重點也是核查重點，從近10年核查結果看，暴露的普遍性問題有：
- 內標的選擇和使用，同位素內標可極大提高方法的準確性和可靠性，減少因個體基質效應差異引起的內標響應變異導致結果的異常。指導原則里明確推薦，建議使用氘代內標
- 標準曲線濃度范圍不合適，所有未知樣品的檢測濃度低于MQC
- 測母藥還是代謝物，通常母藥是必須要檢測，主要代謝物和活性代謝物通常也需要檢測
- 凍融穩定性，短期穩定性等穩定性結果不能支持實驗不同溫度的需要
從以上暴露的問題以及CFDI的核查重點，針對生物樣本檢測部分在CFDI的現場核查前重點關注項如下：
- 內標確認，如果未使用氘代內標；著重關注方法的穩健性和重現性以及內標響應的一致性，檢測結果是否出現個體差異
- 梳理樣品檢測濃度，分析標準曲線和質控設置是否符合法規的要求
- 所有穩定性結果的梳理，實驗過程中是否有超穩定性結果；穩定性樣品的配制，取用和剩余穩定性樣品的標簽和實物的確認
- 全血穩定性結果的梳理，全血穩定性條件和臨床采樣條件的一致性
針對以上暴露的問題以及CFDI的核查重點，在承接實施臨床生物樣本分析研究時，應確保實驗室具備完善合規的質量管理及運營體系，并如實、全面記錄和報告研究過程和數據。在項目現場核查準備時應對項目背景、項目實施過程、申報過程和發補過的內容等進行全面梳理。重點要梳理之前發補過的內容、調查（如有）、樣品實物、中斷和特殊情況分析批、實驗過程全部數據是否都已申報、標準品和臨床樣品運輸過程和使用過程的溫控記錄、實驗室重點設備比如LC-MS/MS、離心機、冰箱等的維護記錄，校準記錄和使用記錄等。在現場核查過程中，積極主動配合核查老師，有理、有據、如實的回答核查問題。針對未次會議上核查老師現場公布的核查發現項，需要在規定的回復期限內，對核查問題進行整改、回復，并通過郵件和郵寄的方式對相關資料進行反饋。
參考文獻：
[1]關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告NMPA.2015年第117號
[2] 藥品注冊核查要點與判定原則（藥物臨床試驗）.NMPA.2020
[3] 藥品注冊核查工作程序（試行）.NMPA. 2021年第30號
有濟醫藥臨床藥理學實驗室可以為客戶提供包含臨床藥代動力學研究、臨床樣本生物分析、免疫原性分析、生物標志物檢測在內的一站式專業實驗室服務；同時支持項目管理、數據管理和樣本運輸管理服務，為新藥臨床研究提供高質量的數據支持，幫助客戶對其臨床試驗做出更好，更快的決策。實驗室配備科學、先進的儀器設備，由具有深厚專業背景和臨床項目管理經驗的人員組成。通過全面的檢測能力和一站式中心實驗室服務，臨床藥理學實驗室可以使樣品的流轉和項目推進在一個整體單元的內部進行，最大程度彌合各個步驟之間的縫隙。特別對于設計復雜的大型多中心I期臨床研究，有濟醫藥臨床藥理學實驗室能夠協助申辦方和研究者，迅速完成劑量爬坡階段的樣本檢測，加快獲得數據的時間。
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