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有濟說 | 干細胞治療產(chǎn)品的臨床生物分析策略


干細胞是一類具有自我更新能力并能分化為多種功能細胞的獨特細胞群體，以其顛覆性的再生醫(yī)學潛力，成為全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域炙手可熱的賽道之一。2024年12月18日，F(xiàn)DA批準首款間充質(zhì)干細胞療法Ryoncil上市，15天后NMPA通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準我國首款間充質(zhì)干細胞療法艾米邁托賽注射液上市。這一里程碑式的進展，再次印證了干細胞療法在臨床應(yīng)用上的巨大價值。


全球獲批上市的干細胞產(chǎn)品以間充質(zhì)干細胞為主，下表展示了已上市的16款間充質(zhì)干細胞，其中10款來源于骨髓，3款來源于臍帶，2款來源于脂肪，1款來源于臍帶血。


全球獲批上市的干細胞產(chǎn)品

表1.jpg


干細胞治療產(chǎn)品為嚴重及難治性疾病提供了新的治療思路和方法，作為先進治療技術(shù)，其作用機制及體內(nèi)過程與傳統(tǒng)藥物相比存在明顯不同。開展臨床生物分析研究有助于闡釋干細胞產(chǎn)品復(fù)雜的體內(nèi)過程，為其安全性和有效性提供科學依據(jù)，支持后續(xù)臨床研究設(shè)計以及上市后合理使用。


本文將根據(jù)《細胞治療產(chǎn)品臨床藥理學研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，并結(jié)合有濟醫(yī)藥在干細胞治療領(lǐng)域的研究經(jīng)驗，闡述干細胞產(chǎn)品臨床生物分析策略。

干細胞治療產(chǎn)品的臨床生物分析

1

?

藥代動力學（PK）


對于經(jīng)過基因修飾的免疫細胞治療產(chǎn)品，建議同時采用基于分子檢測的熒光定量聚合酶鏈式反應(yīng)（quantitative polymerase chain reaction，qPCR）或數(shù)字聚合酶鏈式反應(yīng)（digital polymerase chain reaction，dPCR)和基于表型檢測的流式細胞術(shù)，不同來源的干細胞及標志物不同，需要根據(jù)來源選擇合適的標志物進行流式分析。

不同來源干細胞的標志物及特性表2.jpg
來源：Journal of Hematology & Oncology (2021) 14:195


對于因缺乏特異性標記物導(dǎo)致無法區(qū)分內(nèi)源性和外源性細胞及其衍生物時，可通過相應(yīng)細胞及其衍生物或藥效學指標的變化趨勢來表征細胞治療產(chǎn)品在體內(nèi)的存續(xù)狀態(tài)。


例如近期美國批準的間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品Ryoncil，其臨床研究中因為傳統(tǒng)檢測方法受限并未進行PK的測定。而是通過28、100、160、180天時體內(nèi)PD標志物的變化以及T細胞的活化情況來表征細胞的存續(xù)狀態(tài)，同時利用非臨床的生物分布結(jié)果和探索性臨床研究發(fā)表論文中的生物分布結(jié)果進行定性匹配分析，提示其在體循環(huán)和靶部位的快速消除。但是評審機構(gòu)仍舊指出，此分析結(jié)果無法預(yù)估體內(nèi)的實際情況，鼓勵人們開發(fā)更好的定量分析方法評價干細胞產(chǎn)品在人體內(nèi)的分布。

目前文獻中報道的測定干細胞PK的方法如下：

  • 通過鑒別供體和受體之間不同的HLA分型，設(shè)計針對供體干細胞特有的HLA等位基因的探針引物，通過巢式PCR進行定性測定，檢測不同時間點供體細胞在受體中的陰陽性；

  • 通過篩選供體與受體之間不同的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點，設(shè)計探針引物，進行實時定量PCR，選擇至少2個SNP位點（在供體中陽性且在受體中陰性）進行測定，并且2個位點均需呈陽性擴增；

  • 通過檢測女性受試者體內(nèi)來源于男性供體干細胞的Y染色體基因的DNA含量，以表征干細胞的PK也是常用分析手段。

案例展示

有濟醫(yī)藥已建立qPCR定量人全血和關(guān)節(jié)液中干細胞分布的方法，通過特異性地擴增Y染色體基因序列，以表征女性受試者體內(nèi)干細胞的PK特征，并經(jīng)過完整方法學驗證，包括精密度和準確度、特異性、選擇性、穩(wěn)定性等驗證參數(shù)，定量范圍為5E1~5E6 copies/反應(yīng)。

圖1.png
圖2.png
圖3.png
圖：定量PCR測定干細胞PK的線性、擴增曲線以及溶解曲線

2

?

免疫原性


干細胞的免疫原性主要取決于細胞表面表達的主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）分子，以及其他共刺激分子、附屬分子等。由于干細胞種類多且特點不一，需依據(jù)具體干細胞產(chǎn)品評估其免疫原性。


  • 未經(jīng)修飾或改造的干細胞相關(guān)產(chǎn)品通常免疫原性較低，經(jīng)過基因修飾或改造的干細胞相關(guān)產(chǎn)品應(yīng)進行相關(guān)的免疫原性研究。

  • 間充質(zhì)干細胞和自體誘導(dǎo)多能干細胞及其衍生物具有低免疫原性，但需依據(jù)前期研究結(jié)果及其產(chǎn)品自身特點評估是否進行免疫原性研究。

  • 異體誘導(dǎo)多能干細胞、異體和異種胚胎干細胞及其衍生物可能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，因此會增加其安全性風險，降低后續(xù)治療的可行性及有效性，需進行免疫原性的研究。

臨床試驗中對于免疫原性的探索包括ADA、抗HLA Ⅰ/Ⅱ類抗體、免疫球蛋白（IgG/IgA/IgM）指標的變化、補體（C3/C4）水平的變化、細胞因子水平的變化以及淋巴細胞亞群比例的變化。

細胞因子的選擇與適應(yīng)癥密切相關(guān)，如對于呼吸窘迫綜合征，MSCs移植到血管后，通過自身分泌的黏附分子和趨化因子受體，可直接與受損組織分泌的黏附因子和趨化因子結(jié)合，從而歸巢到受損部位，因此常常涉及到基質(zhì)細胞衍生因子-1（SDF-1）和趨化因子受體4（CXCR4）的檢測，此外，MSC具有強大的抗炎作用，常檢測的因子包括IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α等；對于肝纖維化和肝硬化，由于TGF-β是肝纖維化發(fā)生過程中一種主要的治病因子，通常還會檢測TGF-β的水平；對于膝骨關(guān)節(jié)炎，MSC的作用機制主要為促進軟骨再生與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，包括IL-4、IL-6、IL-10、IL-1β、TNF-α等因子。

案例展示

有濟醫(yī)藥已建立流式細胞法測定T/B/NK/單核細胞分型的方法、流式法測定干細胞的ADA方法、Luminex法測定HLA抗體的方法、生化儀/免疫分析儀測定免疫球蛋白和補體的方法以及ELISA/MSD/CBA測定細胞因子的方法。

圖4.png
圖：流式細胞法測定外周血中T淋巴細胞分型

圖5.png
圖：流式細胞法測定干細胞ADA

經(jīng)內(nèi)部驗證的細胞因子列表及定量范圍
表3.jpg

結(jié)語

隨著技術(shù)的不斷進步和研究的深入，將會有更多創(chuàng)新且有效的干細胞治療產(chǎn)品問世。同時，有濟醫(yī)藥也將持續(xù)關(guān)注并優(yōu)化干細胞治療產(chǎn)品的臨床生物分析策略，以幫助這些產(chǎn)品的安全性和有效性得到充分驗證，為全球患者帶來更多的希望和福音。


參考文獻：
[1]細胞治療產(chǎn)品臨床藥理學研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行），2024年11月.[2]干細胞臨床轉(zhuǎn)化研究進展. 現(xiàn)代疾病預(yù)防控制, 2025年3月第36卷第3期. [3]Mesenchymal Stem Cells for Treatment of Therapy-Resistant Graft-versus-Host Disease. Transplantation 2006;81: 1390–1397.[4]Analysis of Tissues Following Mesenchymal Stromal Cell Therapy in Humans Indicates Limited Long-Term Engraftment and No Ectopic Tissue Formation. Stem Cells. 2012;30:1575–1578.[5]Review of Flow Cytometry as a Tool for Cell and Gene Therapy. Cytotherapy. 2023 Nov 7;26(2):103–112.[6]Secretion of immunoregulatory cytokines by mesenchymal stem cells. World J Stem Cells. 2014 Nov 26;6(5):552–570.[7]間充質(zhì)干細胞及其外泌體治療急性呼吸窘迫綜合征研究進展, 臨床肺科雜志, 2024年11月第29卷第11期.[8]肝纖維化/肝硬化與間充質(zhì)干細胞：從發(fā)病機制到治療, 中國現(xiàn)代普通外科進展. 2024年12月，第27卷第12期.[9]人臍帶間充質(zhì)干細胞在膝骨關(guān)節(jié)炎治療中的研究進展, 協(xié)和醫(yī)學雜志, 2025, 16 ( 1) : 75-82．

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