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有濟說 | TLR7/8免疫激動劑的臨床前抗腫瘤藥效評價

一、TLR受體家族簡介


Toll樣受體(TLRs)是一類廣泛表達在天然免疫系統的Ⅰ型跨膜糖蛋白,通過識別保守的病原體相關分子模式(PAMPs),成為機體抵抗感染性疾病的第一道屏障。TLRs家族有多個成員,包括TLR1、TLR4、TLR5,能夠參與識別細菌、真菌和某些病毒的組成成分;TLR3、TLR7、TLR8能識別核酸類分子,如病毒的RNA和DNA。在免疫治療領域,TLR7/8激動劑以其獨特的作用機制和顯著的抗腫瘤效果成為研究的熱點。

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圖1:Toll家族作用機制圖

二、TLR7/8激動劑的作用機制及藥物研發現狀


TLR7/8位于內涵體膜上,TLR7/8激動劑與TLR7或TLR8結合,形成同源二聚體,可以誘導MyD88或TRIF依賴的信號通路,激活NF-κB,促進細胞因子和趨化因子分泌,激活先天免疫反應和獲得性免疫反應。TLR7/8激動劑在腫瘤治療、病毒感染性疾病、自身免疫性疾病中,通過病原體的分子模式,激活免疫系統,發揮抗腫瘤及免疫調節等作用。

目前全球僅上市一款TLR7激動劑類藥物咪喹莫特(Imiquimod),該藥主要用于皮膚基底細胞癌、光化性角化病及HPV相關疣狀病變的治療。除此之外,還有幾款TLR7、TLR8以及TLR7/8雙激動劑進展較快,正處于臨床階段。
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表1:已上市及臨床階段的TLR7/8激動劑藥物

TLR7/8激動劑作為免疫治療領域的重要靶點,盡管在腫瘤、抗病毒和疫苗佐劑等領域展現出潛力,但其在臨床應用上仍面臨多重挑戰,如引發全身免疫過度激活導致細胞因子風暴、實體瘤免疫細胞浸潤不足、單藥療效有限等,所以為降低藥物的臨床使用風險,通過臨床前藥效學研究對TLR7/8激動劑的抗腫瘤活性、免疫調節功能以及安全性進行全面評估是十分必要的。本文將基于有濟醫藥在TLR7/8激動劑領域的研究經驗,結合案例對其體外和體內相關作用機制和藥效學評價的研究策略進行分享。

三、TLR7/8激動劑的臨床前藥效評價


(一)體外藥效機制研究

1. 配體-受體結合能力研究

配體-受體結合能力研究是藥效機制的核心基礎,為藥物靶向性、效價強度、結構優化及安全性提供不可替代的實驗依據。有濟醫藥藥效平臺構建了能夠穩定表達不同種屬(人、猴、犬、大鼠、小鼠)TLR7/8的HEK293細胞,并且將NF-κB特異性的熒光素酶穩定轉入到HEK293細胞,通過熒光素酶的活性情況來評價藥物對TLR7/8的結合及激活能力,同時也為后續毒理學評價的種屬選擇提供依據。

如以下案例所示,在表達人及食蟹猴TLR8 NF-κB-luciferase的HEK293細胞中,TLR7/8激動劑R848(Resiquimod)在不同劑量下,都能夠激活人及食蟹猴TLR8細胞,并呈劑量依賴性。

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圖2:TLR7/8激動劑刺激人、食蟹猴TLR8 NF-κB-luciferase的HEK293報告細胞情況

2.免疫激活評價研究

根據目前研究顯示,TLR7、8能夠在多種免疫細胞中表達,如外周血單個核細胞(PBMC)、樹突(DC)細胞、巨噬細胞、B細胞和單核細胞等,可以通過研究TLR7/8激動劑對特定免疫細胞的激活情況,深入分析其作用機制。在體外構建PBMC、DC細胞和巨噬細胞(單核細胞誘導分化技術)激活研究平臺,以評價TLR7/8激動劑激活免疫細胞的機制。

(1)PBMC的免疫激活評價

TLR7/8激動劑激活PBMC中的免疫細胞能夠誘導包括促炎細胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-18、IL-23等)和抗病毒細胞因子(如IFN-α、IFN-γ等)等多種細胞因子的釋放,這些細胞因子在激活先天免疫反應和介導獲得性免疫反應中發揮著關鍵作用。
在體外評價PBMC的免疫激活研究中,主要考量如下:

①種屬選擇:選擇不同種屬(如人、食蟹猴、比格犬、大鼠、小鼠)開展PBMC刺激試驗,能更好的反饋激動劑對免疫細胞的激活情況;同時多個種屬PBMC免疫激活的分析,也能夠為后續毒理學研究中的種屬選擇提供依據;

②供體選擇:由于供體的遺傳背景、細胞亞群及功能狀態等存在差異,導致細胞因子分泌水平和免疫細胞激活狀態的不同,在供體選擇上建議同種屬的PBMC細胞選擇不同來源的個體;

③檢測指標:通過分析細胞上清中的細胞因子水平和細胞表面Marker水平來直觀反應免疫細胞的激活情況。

案例展示:

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圖3:TLR7/8激動劑刺激人PBMC分泌細胞因子情況

在案例中,我們使用TLR7/8激動劑誘導人源PBMC分泌一系列關鍵細胞因子,包括IFN-α、TNF-α和IL-6。這些細胞因子的分泌水平在一定范圍內上升,直觀地反映了免疫細胞的激活狀態,并呈現出明顯的濃度依賴性。

(2)樹突狀(DC)細胞和巨噬細胞的免疫激活評價

在體外評價DC和巨噬細胞的免疫激活情況研究中,主要考量如下:

①種屬選擇:選擇人源細胞,為藥物開發提供直接試驗依據;

②供體選擇:因為不同個體的免疫細胞對TLR7/8激動劑的敏感程度存在差異,建議嘗試不同供體測試免疫細胞的激活情況;

③檢測指標:重點關注細胞上清中的細胞因子水平,能夠直接反映DC細胞和巨噬細胞的激活狀態。通過直接檢測這些細胞因子的分泌水平,可以科學、精準地評估TLR7/8激動劑對免疫細胞的激活效果。

案例展示:

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圖4:TLR7/8激動劑刺激樹突及巨噬細胞分泌IL-12的情況

在案例中,我們使用了Telratolimod激活DC細胞和巨噬細胞,通過檢測細胞上清中的細胞因子水平來監測免疫細胞的激活情況。結果顯示,隨著藥物濃度的逐漸提高,DC細胞和巨噬細胞分泌IL-12因子的水平明顯上升。DC細胞和巨噬細胞被成功激活,且呈現劑量依賴。

(二)體內抗腫瘤藥效評價

TLR7/8免疫激動劑在體內動物模型中的抗腫瘤評價主要關注動物品系選擇和評價指標的設置。

1.動物品系選擇:因為主要是研究藥物對體內免疫細胞的激活情況,所以在選擇動物品系時需要選擇免疫健全的動物。

2.評價指標選擇:藥物療效方面,可以通過測量腫瘤體積和監測動物體重變化來評價藥物對腫瘤的抑制效果及毒性;體內機制方面,可以對免疫細胞浸潤、細胞因子水平進行考察。

案例展示:

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圖5:TLR7/8免疫激動劑體內抗腫瘤研究

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圖6:TLR7/8免疫激動劑在皮下移植瘤模型中腫瘤組織中細胞因子及免疫浸潤研究

在本案例中,采用高、中、低三種不同劑量的TLR7/8激動劑,對小鼠皮下移植瘤模型進行了體內抗腫瘤作用的研究。結果顯示,與模型對照組相比,各劑量組小鼠的腫瘤體積顯著減小,并呈現出劑量-效應關系,表明該激動劑具有良好的抗腫瘤效果。

此外,進一步分析了劑量組腫瘤組織中細胞因子水平及免疫細胞浸潤情況。研究發現,劑量組小鼠腫瘤組織中的細胞因子水平顯著高于模型對照組,同時CD4+T細胞、CD8+T細胞、樹突狀細胞(DC)以及巨噬細胞(Macrophages)的比例也明顯增加。上述結果表明,TLR7/8激動劑能夠有效激活T細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞,從而增強機體的抗腫瘤免疫反應

結語

在疾病治療的前沿探索中,TLR7/8激動劑正以其獨特的優勢成為焦點。其精準靶向免疫系統的關鍵受體,激活天然免疫反應,猶如為機體免疫應答按下“加速鍵”。臨床前藥效研究通過體外試驗、動物模型等技術評估藥物的靶點激活與有效性,為臨床試驗奠定基礎,加速藥物的轉化應用。有濟醫藥已經建立了完善的TLR7/8激動劑臨床前藥效學評價體系,能夠針對TLR7/8靶點藥物提供個性化技術服務,助力TLR7/8免疫激動劑的加速研發,開啟免疫治療新時代。

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