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有濟說 | ICH M12新規深度解讀(三):生物分析支持的臨床DDI研究

藥物-藥物相互作用(DDI)風險評估是在藥物研發過程中逐步推進的,對藥物研發及后續臨床應用有十分重大的影響,目前進行DDI研究主要遵循的法規文件ICH《M12:藥物相互作用研究》,其適用于代謝酶和藥物轉運蛋白介導的藥代動力學DDI研究。


M12中將DDI的研究方式分為體外研究和體內研究。體外研究是確定藥物作為DDI受變藥或促變藥風險的首要步驟,其中,代謝酶和轉運體介導的DDI研究方式已在本系列此前的兩篇文章中詳細描述。


有濟說 | ICH M12新規深度解讀:代謝酶介導的DDI研究策略全新升級

有濟說 | ICH M12新規深度解讀(二):轉運體介導的DDI研究策略全新升級

(點擊文字鏈接即可閱讀)


本篇將進一步針對臨床DDI研究進行系統性的梳理,概述以藥代動力學數據為評價指標的臨床DDI研究方式,以及生物分析對臨床DDI研究的支持。


一、臨床DDI的研究方式


一旦明確某藥物具有發生DDI的可能性,則需要開展額外研究以進一步確認是否真實存在臨床DDI,以及是否具有臨床意義,從而評估是否需要制定藥物相互作用管理策略。研究人員可通過多種類型的臨床研究評估臨床藥物相互作用,具體研究類型和設計要素需基于研究的特定目的、藥物的藥代動力學特征以及目標患者人群進行選擇。

臨床DDI研究的類型
表1.jpg
許多臨床DDI研究的目的是通過特定途徑明確藥物的相互作用可能性。這類研究通常使用底物、抑制劑或誘導劑,目的在于最大限度地使受試藥物在研究中暴露DDI風險。此類研究一般以存在和不存在促變藥時底物藥物暴露量(例如,AUC比值)的比值作為評價指標,因此藥代動力學數據尤為重要。

臨床DDI研究的設計要素
表2_01.jpg

二、臨床DDI研究工具藥物的選擇


對于CYP酶相關研究,M12給出了常用于臨床DDI研究的底物和促變藥物,可基于研究目的進行選擇,在進行研究時可采用如下策略。

1.目標藥物作為特定CYP酶底物的研究

若需探究某藥物是否為特定CYP酶的底物,首先評估其與強效抑制劑和強誘導劑的相互作用:


  • 若無臨床顯著相互作用:無需進一步評估該藥物作為此CYP酶底物的潛在風險;
  • 若存在臨床顯著相互作用:可通過臨床DDI研究或建模方法,考察中強度抑制劑/誘導劑的影響,以便評估酶介導的暴露變異。此類額外評估可采用目標患者人群的預期聯用藥物。若預期需避免與強誘導劑/抑制劑聯用,建議優先選擇中強度誘導劑/抑制劑作為初始研究藥物。

2.目標藥物作為特定CYP酶抑制劑/誘導劑

若需探究某藥物是否為特定CYP酶的潛在抑制劑/誘導劑,首先評估其對敏感指針底物的影響:


  • 若無臨床顯著相互作用:無需進一步評估該藥物作為此CYP酶抑制劑/誘導劑的潛在風險;
  • 若初始研究顯示存在臨床相關性相互作用:可采用與目標人群預期聯用的其他底物開展后續評估,以更完善地了解其DDI風險。


對于轉運體和UGT途徑的臨床DDI研究具有特殊之處,由于藥物轉運體和UGT尚缺乏明確的底物、抑制劑和誘導劑,上述評估方法可能會使DDI風險評估變得復雜。為最大限度提升臨床DDI研究的有效性,建議選擇以下兩類藥物:

  • 對目標人群具有臨床重要性的藥物;
  • 可提供特定藥物相互作用途徑信息的藥物。

M12也列出了可用于UGT或轉運體介導的DDI研究(目標藥物或促變藥物)的藥物清單,并標注了每種藥物的局限性(如涉及其他酶或轉運體的DDI可能性),以輔助研究藥物的選擇和結果解讀。需注意,該清單并非詳盡無遺的,研發人員也可基于合理依據選擇其他藥物。

三、有濟醫藥支持臨床DDI研究的生物分析經驗


基于現實的情況,如多藥聯用激增、新藥機制復雜化、監管科學的革命性進步和現實個體化醫療的推動,臨床DDI試驗開展日益增多。

一方面,如前文所述,與生物等效性研究(BE)研究類似的,臨床DDI研究主要通過分析生物樣品的血藥濃度數據后,進行藥代動力學比較來獲得主要的實驗結果。從法規依從性的角度來說,臨床DDI可能應歸屬于ICH M10敘述的“比較BA/BE研究”,法規對于此類研究的生物分析合規性要求甚至高于一般的臨床PK研究。實驗室的質量體系、項目執行、生物樣本管理、數據收集和管理等均應遵循法規的相應規定。

另一方面,有別于BE研究的,對于需要檢測施變藥和受變藥的臨床DDI研究,可能要在短時間內對各種不同類型的藥物分別進行方法開發,若能開發二合一甚至多合一檢測方法,則可節省分析時間和成本,減少生物樣品用量,更符合臨床試驗的倫理要求,這特別適合于近年來出現的“雞尾酒”研究。然而這具有一定的難度,對生物分析實驗室的方法開發能力、分析方法的穩健性和方法庫儲備提出了更高的要求。

有濟醫藥生物分析部通過深度參與多個項目,建立了涵蓋多種代謝酶/轉運體的指針底物或促變藥的生物分析方法庫。此外,對于M12中提到的生物標志物,也進行了調研和方法探索,如用于評估肝臟OATP1B1/3作用的血漿糞卟啉I,作為卟啉類化合物理化性質特殊,在生物分析方法的開發和建立上具有一定難度。

有濟醫藥研究經驗


  • 已完成驗證


表3_01.jpg


  • 有分析方法,未經完成驗證


表4.jpg

    結語

    作為深耕藥物研發領域的專業機構,有濟醫藥生物分析部成功承接并完成多項符合ICH M12及監管機構要求的臨床DDI研究,涵蓋小分子化藥及復雜聯合用藥方案。擁有全流程的運營能力,從實驗室手冊制定、樣品管理到生物樣本分析及數據統計,均嚴格執行GCP和GLP標準,確保研究數據的可靠性與合規性。我們期待與更多合作伙伴攜手,為創新藥提供科學、高效的DDI研究解決方案,提供更好的服務,共同推動安全用藥的發展。

    參考文獻:
    [1] ICH M12 藥物相互作用研究, 2024.[2] ICH M10 生物分析方法驗證及樣品分析, 2022[3] ICH M12 Drug Interaction Studies: Summary of the Efforts to Achieve Global Convergence[J], Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2025.[4] Utilization of OATP1B Biomarker Coproporphyrin-I to Guide Drug–Drug Interaction Risk Assessment: Evaluation by the Pharmaceutical Industry[J], Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2023.


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